Dünyanın ilk CRISPR gen tedavisi onaylandı! Şimdi ne olacak?

Birleşik Krallık’ta yetkililer, Casgevy adı verilen CRISPR tedavisinin iki kalıtsal kan hastalığının tedavisinde kullanılmasına izin verdi. 

Independent Türkçe’nin aktardığı haberde 16 Kasım’da Birleşik Krallık İlaç ve Sağlık Ürünleri Düzenleme Kurumu (MHRA) tarafından verilen izin, orak hücreli anemi ve kan nakline bağımlı akdeniz anemisi tedavisinde kullanılacağı belirtiliyor. Genetik bir hastalık olan orak hücreli anemi, kırmızı kan hücrelerinin (eritrosit) anormal bir şekilde hilal (orak) şeklini alarak küçük kan damarlarını tıkanması sonucu komplikasyonlara neden oluyor.

Beta talasemi diye de bilinen akdeniz anemisiyse kana kırmızılığını veren hemoglobin maddesinin beta-globin zincirlerinin sentezinde genetik eksiklik sonucu ortaya çıkan kalıtsal bir durum. Durumu ciddi olan hastalarda sürekli kan nakline ihtiyaç duyuluyor.

CRISPR NEDİR?

Tam adıyla CRISPR-Cas9 sistemi, araştırmacıların genomun çeşitli kısımlarına ekleme, çıkarma ya da DNA dizilimininde değişim yapmalarına olanak tanıyor.

Halihazırda en basit ve çok yönlü genetik manipülasyon yöntemi olduğu için bilim camiasında büyük ilgi görüyor.

2012’de Jennifer Doudna öncülüğündeki bir ekip, canlının DNA’sını kesebilecek, izole edebilecek ve düzenleyebilecek bir uygulama geliştirdi.

Bu uygulama, Cas9 adı verilen bir enzimi kullanarak genleri DNA’dan kesiyordu. Geliştirilen “moleküler makaslar”, bir RNA molekülü sayesinde DNA’yı hedef alabiliyor.

Bu yüzden kesilmesi hedeflenen DNA bölgesine denk gelen RNA molekülü Cas9 proteiniyle birleştirildi ve sonuçta CRISPR teknolojisi ortaya çıktı. Diğer bir deyişle DNA’nın istenen bölgesinden kesim yapabilmeyi sağlayan bu teknoloji iki önemli molekülden oluşuyor:

Cas9 enzimi: Genomun belirli yerlerinden iki DNA iplikçiğini kesebilen “moleküler bir makas”. Bu enzim, DNA parçalarının eklenip çıkarılmasına olanak tanıyor.

Rehber RNA: Daha uzun bir RNA iskeletinin içindeki, önceden tasarlanmış küçük (yaklaşık 20 bazlık) bir RNA diziliminden oluşuyor. Bu dizilimin rehberliği sayesinde Cas9 enzimi doğru yerleri kesebiliyor. Zira RNA, DNA’da taşınan genetik bilginin proteine çevrilmesi (translasyon) sürecinde çok önemli bir rol oynuyor.

Teknoloji, bakterilerin ve arke adı verilen diğer basit organizmaların virüslere karşı kullandığı doğal bir savunma mekanizmasından uyarlanıyor.

CASGEVY NASIL ÇALIŞIYOR?

Casgevy tedavisi, BCL11A adlı bir geni hedef alıyor. Bu gen, normalde doğumdan kısa bir süre sonra hemoglobinin fetüs versiyonundan yetişkin versiyona geçişini düzenleyen bir proteini kodluyor. Ancak bahsi geçen hastalıklardan mustarip kişilerde yetişkin hemoglobini bozuk.

Casgevy’nin amacı BCL11A’yı devre dışı bırakmak ve böylece yetişkin versiyonu işe yaramadığı için vücudun fetüs hemoglobinini üretmeye devam etmesini sağlamak.

Bunun için hastanın kemik iliğinden kan yapıcı kök hücreler alınıyor ve izole edilen BCL11A geni laboratuvarda Casgevy kullanılarak düzenleniyor.

İşlevsel hemoglobine sahip yeni, düzenlenmiş hücreler daha sonra hastanın vücuduna geri veriliyor. Diğer yandan bu işlemden önce hastanın, hâlâ kemik iliğinde var olan düzenlenmemiş hücrelerin yok edilmesi için busulfan diye bilinen bir kemoterapi ilacı alması gerekiyor.

Bu yeni hücrelere uyum sağlama süreci uzun. MHRA’nın açıklamasında şu ifadeler yer alıyor:

Yeni hücreler kemik iliğinde yerleşip hemoglobinin stabil formuyla kırmızı kan hücreleri üretmeye başlayana kadar hastaların en az bir ayını bir hastane tesisinde geçirmesi gerekebilir.

GÜVENLİ Mİ?

Son klinik çalışmalarda Casgevy, hastalarının çoğunda hemoglobin üretimini yeniden sağladı ve semptomlarını hafifletti. 

Orak hücreli anemiden mustarip 29 hastanın 28’i, Casgevy’yle tedavi edildikten sonra en az bir yıl boyunca herhangi bir şiddetli ağrı krizi yaşamadı.

Benzer şekilde, beta-talasemili 42 hastadan 39’unun tedavi sonrası aynı dönemde kırmızı kan hücresi nakline ihtiyacı olmadı. Geriye kalan üç hastanın kan nakline ihtiyaç duyma olasılığı da yüzde 70’ten daha azdı.

Ateş ve yorgunluk gibi bazı geçici yan etkiler olsa da Casgevy’nin son aşamadaki iki klinik deneyinin hiçbirinde ciddi bir güvenlik endişesi bildirilmedi.

Denemelerin her ikisi de devam ediyor ve Casgevy’nin uzun süreli güvenliği, düzenleyici kurumlarla birlikte ilacı üreten Vertex Pharmaceuticals ve CRISPR Therapeutics firmaları tarafından izleniyor. Ancak genel olarak CRISPR tabanlı tedavilerin güvenliği yönünde halen bazı endişeler mevcut. Bu endişeler, Cas9’un genomun değiştirilmesi amaçlanmayan diğer kısımlarına etki etmesi ve istenmeyen yan etkilere neden olması ihtimali üzerinde yoğunlaşıyor.

Londra’daki Imperial College Moleküler ve Hücresel Biyofizik Bölümü Başkanı David Rueda, “CRISPR’ın, tedavi edilen hücrelerde bilinmeyen sonuçlar doğuran genetik değişikliklere yol açabileceği biliniyor” dedi:

Bir sonuca varmadan önce bu hücrelerin tüm genom dizileme verilerini görmek çok önemli.

Kasım ortası itibarıyla Casgevy’yi yalnızca Birleşik Krallık onayladı. MHRA, 12 yaşın üzerindeki kişilerde tedavinin uygulanabileceğini bildiriyor. Ancak Vertex’e göre tedavi halihazırda Avrupa İlaç Ajansı, Suudi Gıda ve İlaç Kurumu ve ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından inceleniyor.

STAT News’ün haberine göre, FDA’nın Casgevy’yi 8 Aralık’ta veya daha önce onaylaması bekleniyor.

HASTALARIN KULLANIMINA NE ZAMAN SUNULACAK?

Casgevy’nin ne zaman satışa sunulacağı belli değil ancak erişimi büyük oranda maliyetine bağlı olacak.

Nitekim gen tedavileri milyonlarca dolara mal olabilir ve öyle görünüyor ki Casgevy de bir istisna olmayacak. Bu da ihtiyacı olan birçok insan için onu erişilemez hale getirebilir. Oxford Üniversitesi’nden anatomi profesörü Kay Davies, Birleşik Krallık Bilim Medya Merkezi’ne şöyle konuştu:

Bu tedaviler çok pahalı olacak, dolayısıyla bunları küresel çapta daha erişilebilir hale getirmenin bir yolunu bulmak çok önemli.

Bir şirket sözcüsü Nature’a yaptığı açıklamada, Vertex’in Casgevy için henüz fiyat belirlemediğini ama “uygun hastalara mümkün olan en kısa sürede erişim sağlamak için sağlık yetkilileriyle birlikte çalıştığını” söyledi.

BAŞKA HASTALIKLARI TEDAVİ EDEBİLİR Mİ?

CRISPR-Cas9, genetik bileşene sahip çok sayıda tıbbi rahatsızlığın tedavisinde kullanılabilir. Bunlar arasında kanser, hepatit B, yüksek kolesterol ve hatta kalp hastalıkları da yer alıyor. Örneğin, ABD merkezli biyoteknoloji firması Verve Therapeutics yetkilileri, insan genomunu düzenleyerek kalp krizlerin önüne geçmeyi hedeflediklerini açıklamıştı. Geçen yıl duyurulan, maymunların üzerinde yapılan deney sonuçları CRISPR’ın kalp krizine karşı etkili olabileceğini göstermişti.

Gen düzenleme teknolojileri, tıp ve bilimsel araştırmalarda önemli ilerlemelerin fitilini ateşlese de etik tartışmalarını da beraberinde getiriyor. Bu tartışmaların önemli bir kısmını hayvanlar üzerinde yapılan genetik mühendisliği çalışmaları teşkil ediyor. Genetiği değiştirilmiş hayvanların refahıyla ilgili tartışmalar, Dünya Hayvan Sağlığı Örgütü’nün yönergeleri doğrultusunda sürdürülüyor.

Hayvanlarla ilgili endişeleri artıran önemli bir CRISPR çalışması bu senenin mart ayında gelmişti. ABD merkezli biyo-teknoloji firması InBio’da görev alan bir araştırma ekibi, alerjik reaksiyonların ana sorumlusu olan proteinin üretilmesini sağlayan iki geni kedi hücrelerinden silmeyi başardığını açıklamıştı. Böylelikle alerji yapmayan kedilerin üretilmesinin önü açılmıştı.

Yankı uyandıran bir başka çalışma ise Japonya’daki bilim insanlarının, CRISPR-keselileri olmuştu. RIKEN enstitüsünden araştırmacılar, CRISPR’ı kullanarak genetiği değiştirilmiş ilk keseli hayvanı 2021’de üretmiş ve tek seferde bir dizi albino keseli sıçanın üretilmesini sağlamıştı.